@media only screen and (-Webkit-min-device-pixel-ratio: 1.5), only screen and (-moz-min-device-pixel-ratio: 1.5), only screen and (-o-min-device-pixel-ratio: 3/2), only screen and (min-device-pixel-ratio: 1.5) { }
AASraw нь NMN ба NRC нунтагуудыг бөөнөөр үйлдвэрлэдэг!

Гефитиниб

  1. Gefitinib тойм
  2. Гефитиниб Үйлдлийн механизм
  3. Gefitinib-ийг дэлхийн хэрэглээ
  4. Гефитинибын гаж нөлөө
  5. Gefitinib хадгалах
  6. Илүү их судлах: "Уушигны хорт хавдрын эсрэг алуурчин" Гефитиниб

 

Гефитиниб Тойм

Гефитиниб бол киназын дарангуйлагч бөгөөд химийн нэр нь 4-Квиназолинамин N- (3-хлор-4-фторофенил) -7-метокси-6- [3- (4-морфолинил) пропокси]. , харьцангуй молекулын масс 22 дальтон бөгөөд цагаан өнгийн нунтаг юм. Гефитиниб бол үнэгүй бааз юм. Молекулын pKas 24 ба 4 байна. Гефитинибийг рН 3-т бага зэрэг уусдаг гэж тодорхойлж болох боловч рН 446.9-аас дээш уусдаггүй, уусмал нь рН 5.4 ба рН 7.2-ийн хооронд огцом буурдаг. тетрагидрофуранд бага уусдаг пиридин, метанол, этанол (1%), этил ацетат, пропан-7-ол ба ацетонитрилд бага зэрэг уусдаг.

Гефитиниб шахмалыг бор хальсан бүрхүүлтэй шахмал хэлбэрээр гаргаж авах боломжтой бөгөөд 250 мг-ийг агуулдаг гефитиниб нунтаг, аман эмчилгээнд. IRESSA шахмалуудын таблет цөмийн идэвхгүй найрлага нь лактоз моногидрат, микрокристалл целлюлоз, кроскармеллоз натри, повидон, натрийн лаурил сульфат, магнийн стеарит юм. Таблет бүрхүүл нь гипромеллоз, полиэтилен гликол 300, титаны давхар исэл, улаан төмрийн исэл, шар төмрийн исэлээс бүрдэнэ.

 

Техникийн мэдээлэл:

нэр Гефитиниб
Албан ёсны нэр N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinazolinamine
CAS дугаар 184475-35-2
Хэлнүүд ZD 1839
Молекулын Формула C22H24ClFN4O3
Формула жин 446.9
Цэвэр ариун байдал ≥98%
Баримтжуулалт Кристал хатуу
уусах DMF: 20 мг / мл
DMSO: 20 мг / мл
DMSO: PBS (pH7.2) (1: 1): 0.5 мг / мл
Этанол: 0.3 мг / мл
инээмсэглэлээ COC1=CC2=C(C(NC3=CC=C(F)C(Cl)=C3)=NC=N2)C=C1OCCCN4CCOCC4
InChi код InChI=1S/C22H24ClFN4O3/c1-29-20-13-19-16(12-21(20)31-8-2-5-28-6-9-30-10-7-28)22(26-14-25-19)27-15-3-4-18(24)17(23)11-15/h3-4,11-14H,2,5-10H2,1H3,(H,25,26,27)
InChi түлхүүр XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N
Хадгалалт -20 ° C

 

Гефитиниб нь зарим төрлийн хавдартай хүмүүсийн биеийн бусад хэсэгт тархсан жижиг эсийн бус уушгины хавдрыг эмчлэхэд хэрэглэгддэг. Гефитиниб нь киназын дарангуйлагч гэж нэрлэгддэг эмийн ангилалд багтдаг. Энэ нь туслах шаардлагатай байж болох байгалийн гаралтай тодорхой бодисын үйл ажиллагааг хориглох замаар ажилладаг хорт хавдар эсүүд үрждэг.

 

Гефитиниб Үйл ажиллагааны механизм

Гефитиниб бол ферментийн аденозин трифосфат (ATP) -тай холбогддог эпидермисийн өсөлтийн рецептор (EGFR) тирозинкиназын дарангуйлагч юм. EGFR нь хүний ​​хорт хавдрын зарим эсүүд, тухайлбал уушиг, хөхөнд хэт ихээр нөлөөлдөг болохыг харуулдаг хорт хавдрын эсүүд. Хэт их сэтгэгдэл төрүүлэх нь апоптотик Ras дохионы дамжуулалтын каскадын идэвхжлийг сайжруулж улмаар хорт хавдрын эсүүдийн амьдрах чадварыг нэмэгдүүлж, эсийн хяналтгүй тархалтыг үүсгэдэг. Гефитиниб бол EGFR тирозинкиназын анхны сонгомол дарангуйлагч бөгөөд үүнийг Her1 эсвэл ErbB-1 гэж нэрлэдэг. EGFR тирозин киназыг дарангуйлснаар доод урсгалын дохиоллын каскадууд дарангуйлагдаж, улмаар хорт эсийн үржлийг дарангуйлдаг.

 

Гефитиниб Дэлхийд ашиглах

Гефитиниб одоогоор 64 гаруй оронд зарагдаж байна. Гефитинибыг 2002 оны XNUMX-р сараас Японд баталж, худалдаалж эхэлсэн бөгөөд энэ эмийг импортолсон анхны улс болжээ.

The FDA-ийн баталсан гефитиниб 2003 оны XNUMX-р сард жижиг эсийн бус уушгины хорт хавдрын үед (платинум ба докетакселийн химийн эмчилгээ хоёулаа бүтэлгүйтсэний дараа орон нутгийн дэвшилтэт эсвэл үсэрхийлсэн NSCLC бүхий өвчтөнүүдийг эмчлэх монотерапийн эмчилгээг гурав дахь эгнээний эмчилгээ болгон батлав.

2005 оны XNUMX-р сард FDA нь насыг уртасгасан гэсэн нотолгоо байхгүй тул шинэ өвчтөнүүдэд хэрэглэх зөвшөөрлийг цуцалжээ.

Европт гефитинибийг 2009 оноос хойш EGFR мутацитай өвчтөнүүдийн эмчилгээний бүхий л шугаманд NSCLC-ийн дэвшилтэт эмчилгээнд хэрэглэсээр ирсэн. Гефитинибыг ийм мутацитай өвчтөнүүдэд прогрессгүй амьд үлдэх чадварыг platinum doublelet горимоос эрс сайжруулж, эмчилгээг эхний шатанд явуулсны дараа энэхүү шошгыг олгов. IPASS нь энэхүү өвчтөний популяцид гефитинибын давуу талыг нотолсон XNUMX-р үе шатны туршилтын эхнийх нь юм.

Гефитинибыг одоогоор зарж борлуулдаг бусад ихэнх оронд энэ эмчилгээг дор хаяж нэг удаа хими эмчилгээний горим хийлгэсэн ГССҮТ-ийн дэвшилтэт өвчтнүүдэд зөвшөөрдөг. Гэсэн хэдий ч EGFR мутацитай өвчтөнүүдэд эхний ээлжинд эмчилгээ хийх нэрээ өргөжүүлэх өргөдөл одоогоор хамгийн сүүлийн үеийн шинжлэх ухааны нотолгоонд тулгуурлан хийгдэж байна. [Ишлэл хэрэгтэй] Шинэ Зеланд улс 2012 оны 4-р сарын байдлаар гефитиниб өвчнийг өвчтөнд эхний ээлжийн эмчилгээ болгон баталжээ. EGFR мутаци нь гэнэн орон нутгийн өндөр хөгжилтэй, эсвэл үсэрхийлсэн, тохиромжгүй NSCLC. Үүнийг олон нийтэд эхний 13 сарын хугацаатай санхүүжүүлж, ахиц гарахгүй бол сунгах болно. 2015 оны XNUMX-р сарын XNUMX-ны өдөр FDA гефитинибийг ҮСХК-ийн эхний ээлжийн эмчилгээ болгон батлав.

Гефитиниб

Гаж нөлөө Гефитиниб

Гефитинибын гаж нөлөөний талаар санаж байх хэрэгтэй чухал зүйлс:

♦ Ихэнх хүмүүс жагсаасан бүх гаж нөлөөг мэдэрдэггүй.

♦ Гаж нөлөөг үүсэх, үргэлжлэх хугацааны хувьд ихэвчлэн урьдчилан таамаглах боломжтой байдаг.

♦ Гаж нөлөөг бараг үргэлж буцааж өгдөг бөгөөд эмчилгээ дууссаны дараа арилдаг.

♦ Гаж нөлөөг багасгах эсвэл урьдчилан сэргийлэхэд туслах олон сонголт байдаг.

♦ Гаж нөлөөний илрэл ба ноцтой байдал, эмийн үр дүнгийн хооронд ямар ч хамаарал байхгүй.

 

Гефитиниб хэрэглэдэг өвчтөнүүдэд дараахь гаж нөлөө ихэвчлэн тохиолддог (30% -иас дээш тохиолддог).

♦ Суулгалт

♦ Арьсны урвал (тууралт, батга)

 

Эдгээр гаж нөлөө нь гефитиниб хэрэглэдэг өвчтөнүүдийн нийтлэг гаж нөлөө (10-29% -д тохиолддог):

♦ Дотор муухайрах

♦ бөөлжих

♦ Загатнах

♦ Хоолонд дургүй

♦ Нүдний цочрол

 

Ховор тохиолдол (1% орчим) нь уушгины завсрын өвчний ноцтой гаж нөлөө (уушгины үрэвсэл, эсвэл халдваргүй уушгины үрэвсэл). Энэ гаж нөлөө илэрвэл ихэвчлэн ханиалгах, эсвэл эмнэлэгт хэвтэхийг шаарддаг бага зэргийн халууралттай амьсгалахад хэцүү байдаг. Хэргийн 1/3 нь үхэлд хүргэсэн байв. Хэрэв гефитиниб уух үед гэнэтийн амьсгал давчдах, ханиалгах, халуурах зэрэг шинж тэмдэг илэрвэл энэ талаар мэргэжлийн эмчид мэдэгдэнэ үү.

Гефитиниб эмчилгээ хийлгэсэн өвчтөнүүдэд элэгний үйл ажиллагааны шинжилгээ (трансаминаза, билирубин, шүлтлэг фосфатаза) нэмэгдсэн нь ажиглагдсан. Эдгээр өндөрлөгүүдэд элэгний хордлогын шинж тэмдэг илрээгүй. Гэсэн хэдий ч таны эрүүл мэндийн мэргэжилтэн таныг гефитиниб хэрэглэж байх үед элэгний үйл ажиллагааг үе үе хянахын тулд цусны шинжилгээг шалгаж магадгүй юм.

Бүх гаж нөлөөг дээр дурдаагүй болно. Зарим нь ховор тохиолддог (өвчтөнүүдийн 10-аас бага хувьд тохиолддог) энд жагсаагдаагүй болно. Гэсэн хэдий ч ер бусын шинж тэмдэг илэрвэл та эмчдээ үргэлж мэдэгдэх ёстой.

 

Gэфитиниб Хадгалалт

Гефитинибыг орж ирсэн саванд, нягт битүү, хүүхдэд хүрэхгүй газарт байлгана. Үүнийг өрөөний температурт хадгалж, илүүдэл дулаан, чийгээс хол байлга (угаалгын өрөөнд биш).

Шаардлагагүй гефитинибийг гэрийн тэжээвэр амьтад, хүүхдүүд болон бусад хүмүүс хэрэглэж чадахгүй байхын тулд тусгай аргаар зайлуулах хэрэгтэй. Гэсэн хэдий ч та энэ гефитинибийг бие засах газар руу угааж болохгүй. Үүний оронд гефитинибийг устгах хамгийн сайн арга бол эм уух хөтөлбөр юм. Эмийн санчтайгаа ярилцах эсвэл орон нутгийнхаа хог хаягдлыг дахин боловсруулах хэлтэстэй холбоо барьж орон нутагтаа буцааж авах хөтөлбөрийн талаар мэдэх. Үзнэ үү FDA-ийн эмийг аюулгүй устгах вэбсайт буцах хөтөлбөрт нэвтрэх эрхгүй бол нэмэлт мэдээлэл авна уу.

Хуухдийг хараа хяналтгуй байлгахаас гадна олон удаа савалгаа (долоо хоногт эмч, нүдний дусаалга, тос, дуслаар хийсэн), хуухдэд дасах эм нь хуухдэд дасал болохгуй, бага насны хуухдуудийг хялбархан нээж болно. Бага насны хүүхдийг хордлогоос аврахын тулд аюулгүйн таглаад, эмийг аюулгүй газар байршуулна. Энэ нь дээрээс, алсаас харж, хүрч очдог.

Гефитиниб

Илүү их судлах: "Уушигны хорт хавдрын эсрэг алуурчин" Гефитиниб

Гефитиниб бол шинэ чиглэсэн эмчилгээ бөгөөд ATP холболтын хэсгийг өрсөлдөөнтэйгээр хааж эпидермисийн өсөлтийн рецепторын тирозинкиназын идэвхийг дарангуйлдаг. Эмнэлзүйн өмнөх судалгаагаар гефитиниб нь хэд хэдэн хавдрын загварт хүчтэй үйл ажиллагаа үзүүлдэг бөгөөд үүнд уушгины хорт хавдрын эсийн шугам, ксенографт зэрэг орно. Урьдчилан эмчилсэн уушгины эсийн хорт хавдрын үед санамсаргүй байдлаар хийгдсэн хоёрдугаар шатны II судалгаа (IDEAL 1 ба IDEAL 2) нь хоёр дахь эгнээний өвчтөнүүдийн хариу урвал 20%, хоёр ба түүнээс дээш тооны химийн эмчилгээний горимоор урьдчилан эмчилсэн хүмүүсийн ∼10% -д ойртсон гэж мэдээлсэн. Эдгээр хоёр судалгааны дундаж наслалт 6-8 сартай ойртов. Эхний үеийн эмчилгээний хувьд гефитинибийг хоёр том санамсаргүй судалгаагаар (INTACT 1 ба INTACT 2) хоёр өөр химийн эмчилгээний горимтой хослуулан үнэлсэн болно. Судалгаанд хамрагдсан өвчтөнүүдийн нийт хуримтлалд> 1000 өвчтөний амьдрах чадвар сайжирч байгааг дээрх хоёр судалгаа харуулсангүй. Бусад төгсгөлийн цэгүүд (жишээлбэл, дэвшилтэт хугацаа ба хариу урвалын түвшин) гефитиниб нэмэхэд сайжирсангүй. Гефитинибын химийн эмчилгээ эсвэл химийн эмчилгээ хийлгэсэн өвчтөнүүдийн засвар үйлчилгээ дэх боломжит үүргийг үнэлэх нэмэлт судалгааг үзүүлэв. Гефитинибийг эхний ээлжинд моно эмчилгээ хийдэг болохыг судлах судалгаа шаардлагатай.

Жижиг бус эс бүхий өвчтөнүүдийн дийлэнх нь Уушигны хорт хавдар (NSCLC) эцэст нь зөвхөн орон нутгийн эмчилгээнд тохирохгүй, системийн эмчилгээнд нэр дэвших боломжтой метастатик өвчин буюу өвчин үүсгэдэг. Химийн эмчилгээ нь өвчний явц ахисан түвшний өвчтнүүдийн амьд үлдэх чадварыг сайжруулах боломжтой боловч хамгийн сайн эмчилгээний тусламжтай харьцуулахад давуу тал нь зөвхөн ∼2 сар байдаг бөгөөд энэ нь ихээхэн сөрөг үр дагавартай байдаг. Наад зах нь химийн эмчилгээ шиг идэвхтэй боловч илүү сайн тэсвэртэй шинэ агент хайж олох нь нэн чухал юм. Сонгосон зорилтуудын эсрэг тусгайлан ажилладаг хэд хэдэн шинэлэг агентууд хорт хавдар эпидермисийн өсөлтийн рецептор (EGFR) зэрэг эсүүдийг дэвшилтэт NSCLC-д туршиж байна. Одоогийн байдлаар NSCLC-ийн дэвшилтэт өвчтнүүдийг үнэлсэн боловч эдгээр генетикийн зарим гажигууд аль хэдийн өвчилсөн байсан эдгээр өвчний хэдийг нь судлах сайн үндэслэлтэй байна.

EGFR нь NSCLC зэрэг олон төрлийн хатуу хавдараар илэрхийлэгддэг. EGFR нь ихэнх уушгины хавтгай хучуур эдийн хавдар (∼80%), уушгины аденокарцинома ба том эсийн хорт хавдрын бараг тал хувь нь өндөр хэмжээгээр илэрхийлэгддэг. EGFR-ийг хорт хавдрын эсүүдэд идэвхжүүлснээр хавдрын эсийн пролифераци, ангиогенез, довтолгоо, метастаз зэрэг үйл явцыг дэмжиж, апоптозыг дарангуйлдаг болох нь батлагдсан. EGFR (erbB1 эсвэл HER1) нь erbB рецепторын гэр бүлийн гишүүн бөгөөд үүнд erbB2 (HER2), erbB3 (HER3), erbB4 (HER4) орно. Энэ нь эсийн гаднах лиганд холбодог домэйн, трансмембраны домэйн ба тирозинкиназын идэвхжил бүхий эсийн доторх дохио дамжуулагч домэйноос бүрдсэн трансмембран гликопротеин юм. Эпидермисийн өсөлтийн хүчин зүйл гэх мэт физиологийн холбоосыг холбосны дараа EGFR нь өөр EGFR мономер эсвэл erbB гэр бүлийн өөр гишүүнтэй хамт багасдаг. Энэ нь тирозинкиназыг идэвхжүүлэх, тирозиныг аутофосфоржуулах, дохиоллын каскадуудыг эхлүүлэхэд хүргэдэг бөгөөд ингэснээр эсийн үржих гэх мэт доод урсгалын янз бүрийн хариу урвалыг бий болгодог. Түүнчлэн хавдар дахь EGFR-ийн илэрхийлэл нь эмчилгээний үр дүн муу, цитотоксик эмэнд тэсвэртэй болох, өвчний явц, амьдрах чадвар муутай холбоотой байв. Хавдрын эсийн үржилд оролцож болзошгүй EGFR дохиоллыг нэмэгдүүлэх бусад механизмууд нь эсийн гаднах лигандын түвшин, EGFR-ийн гетеродимеризаци, EGFR мутаци зэрэг орно. Хавдар дахь мутацитай EGFR-ийн хамгийн түгээмэл хэлбэр бол EGFRvIII бөгөөд NSCLC-ийн 39% -д илэрдэг. EGFRvIII нь эсээс гадуурх холболтын муж дахь амин хүчлүүдээс 6-аас 273 хүртэл устгах мутацийг агуулдаг ба эсийн гаднах лиганд холболтоос хамааралгүй тирозинкиназын бүтцийг бий болгодог.

 

лавлагаа

[1] Руказенков Y, Спийк Г, Маршалл Г, нар. Эпидермаль өсөлтийн рецептор тирозинкиназын дарангуйлагчид: ижил төстэй боловч ялгаатай юу? Хорт хавдрын эсрэг эмүүд 2009; 20: 856–866.

[2] Woodburn JR Эпидермисийн өсөлтийн хүчин зүйлийн рецептор ба түүний хорт хавдрын эмчилгээнд саад болдог. Pharmacol Ther 1999; 82: 241-250.

[3] Жижиг хэмжээний эсийн уушигны хорт хавдрын хамтарсан бүлэг. Жижиг эсийн бус уушгины хорт хавдрын үеийн химийн эмчилгээ: 52 санамсаргүй тохиолдлын эмнэлзүйн туршилтаас авсан өвчтөнүүдийн шинэчилсэн мэдээллийг ашиглан мета-анализ хийх. BMJ 1995; 311: 899–909.

[4] Douillard JY, Kim ES, Hirsh V, et al. Платинумд суурилсан химийн эмчилгээгээр урьдчилан эмчилсэн орон нутгийн өндөр хөгжилтэй эсвэл үсэрхийлсэн жижиг эсийн бус уушгины хорт хавдартай өвчтөнүүдэд гефитиниб (IRESSA) -тай харьцуулах, санамсаргүй байдлаар, нээлттэй шошготой III үе шатны судалгаа (СОНИРХОЛ). J цээжний онкол 2007; 2: PRS-02–

[5] Фукуока М, Ву Ю, Тонгпрасерт С, нар. Биомаркер нь уушгины жижиг эсийн хорт хавдар (NSCLC) бүхий эмнэлзүйн хувьд сонгогдсон өвчтөнүүдэд (pts) гефитиниб (G) ба карбоплатин / паклитаксел (C / P) -ийг судалж, санамсаргүй байдлаар, нээлттэй шошготой, эхний үеийн судалгаанаас анализ хийдэг. Ази (IPASS). J Clin Oncol 2009; 27 нэмэлт. 15: 8006–.

[6] Гефитиниб бүхий уушгины хорт хавдрын эмчилгээг бие даан хийх томоохон алхам: IPASS туршилт ба түүнээс цааш. Хорт хавдрын эсрэг шинжээч 2010; 10: 955-965.

[7] Баркер, AJ ZD1839 (IRESSA) -ийг тодорхойлоход чиглэсэн судалгаа: хавдрын эмчилгээнд чиглэсэн амаар идэвхитэй, сонгомол эпидермисийн өсөлтийн фактор рецептор тирозин киназа дарангуйлагч. Биорг. Мед. Хим. Летт. 11, 1911-1914 (2001).

[8] Вакелинг, AE et al. ZD1839 (Iressa): хорт хавдрын эмчилгээний боломж бүхий дохиоллын эпидермисийн өсөлтийн хүчин зүйлийн амаар идэвхитэй дарангуйлагч. Хорт хавдар. 62, 5749–5754 (2002).

[9] Yarden, Y. & Sliwkowski, MX ErbB дохиоллын сүлжээг салгаж байна. Байгалийн илч. Эсийн биол. 2, 127-137 (2001).

[10] Cersosimo, RJ Уушигны хорт хавдар: тойм. Ам. J. Эрүүл мэндийн систем. Эм. 59, 611-642 (2002).

0 Таалагдах
136 Үзэлт

Та бас дуртай байж болно

Тайлбарууд нь хаалттай байна.