Куркумины дериватив J-147

J-147 сэтгэгдэл

Куркумин бол полифенол бөгөөд Турмерик ба Цагаан гааны идэвхитэй бүрэлдэхүүн хэсэг бөгөөд Куркумин нь олон өвчнийг эмчлэхэд олон давуу талтай боловч Цус-Тархины Саад (BB) -ийг давах чадвар муу тул тодорхой хязгаарлалттай байдаг.

Үндсэндээ J147 (CAS:1146963-51-0) нь хүчтэй нейроген ба мэдрэлийн хамгаалалтын эм болох Куркумин ба Циклохексил-Бисфенол А (CBA) дериватив юм. Энэ нь хөгшрөлттэй холбоотой мэдрэлийн эмгэгийг эмчлэхэд зориулагдсан юм. J147 нь BBB-г тархинд нэвтэрч (хүчтэй) мэдрэлийн эсийн эсийн нийлэгжилтийг өдөөж чаддаг.

Альцгеймерийн өвчнөөр батлагдсан одоогийн эмүүдээс ялгаатай нь J147 нь ацетилхолинэстеразын дарангуйлагч эсвэл фосфодиэстеразын дарангуйлагч биш боловч богино хугацааны эмчилгээний тусламжтайгаар танин мэдэхүйг сайжруулдаг.

Энэ бичлэгт бид куркумины дериватив болох J147 нь Альцгеймерийн өвчин (AD), томоохон сэтгэл гутралын эмгэг (MDD) болон хөгшрөлтийн эсрэг эмчилгээг хэрхэн яаж хийдэг талаар авч үзэх болно.

Агуулга энд байна:

  1. J-147 Work (Mechanism) талаар илүү ихийг олж мэдэх
  2. J-147-ийн ашиг тусыг хурдан харах
  3. J-147 Альцгеймерийн өвчнийг эмчлэх (AD)
  4. J-147 Хөгшрөлтийн асуудлыг эмчилнэ
  5. J-147 сэтгэл гутралын эмгэгийг эмчлэх
  6. J-147-ийн талаархи нэмэлт судалгаа
  7. J-147 нунтагыг хаанаас худалдаж авах вэ

Куркумины дериватив J-147

J-147 Work (Mechanism) талаар илүү ихийг олж мэдэх

Салкийн хүрээлэнгийн нейробиологичид тааврыг декодлох хүртэл 2018 он хүртэл эсэд үзүүлэх J-147 нөлөө нууцлаг хэвээр байв. Мансууруулах бодис нь ATP синтезтэй холбогддог. Энэхүү митохондрийн уураг нь эсийн энергийн нийлэгжилтийг зохицуулдаг тул хөгшрөлтийн явцыг хянах бөгөөд хүний ​​системд J-147 нэмэлт оршихуй нь митохондрийн эмгэг, ATP-ийн хэт их үйлдвэрлэлээс үүдэлтэй насжилттай холбоотой хордлогоос сэргийлдэг.

J-147 үйл ажиллагааны механизм нь NGF, BDNF зэрэг янз бүрийн нейротрансмиттерийн түвшинг нэмэгдүүлэх болно. Нэмж дурдахад энэ нь Альцгеймер ба дементиа өвчтэй хүмүүсийн дунд үргэлж өндөр байдаг бета-амилоидын түвшинд үйлчилдэг. J-147 нөлөө нь Альцгеймерын явцыг удаашруулах, санах ойн хомсдолоос урьдчилан сэргийлэх, мэдрэлийн эсийн нийлэгжилтийг нэмэгдүүлэх зэрэг орно.

 

J-147-ийн ашиг тусыг хурдан харах

❶ Митохондрийн функцийг сайжруулж, урт насална

❷ Альцгеймер өвчнөөс урьдчилан сэргийлнэ

❸ Санах ойг сайжруулдаг

❹ Тархи ургадаг

❺ Нейроныг хамгаалдаг

❻ Чихрийн шижин өвчнийг сайжруулах боломжтой

❼ Өвдөлт ба мэдрэлийн эмгэгийн эсрэг тэмцдэг

❽ Сэтгэл түгшүүрийг сайжруулах боломжтой

 

J-147 эмчилгээ Альцгеймерийн өвчин (МЭ)

J-147 ба AD: Арын дэвсгэр 

Одоогийн байдлаар нейродегенератив өвчний эмийг илрүүлэх гол парадигм нь нэг өвчинд нэрвэгдсэн зорилтот бүлгийн өндөр холболт дээр суурилдаг. Альцгеймер өвчний (AD) хувьд гэр бүлийн Альцгеймер өвчний эмгэгийг зуучлагч амилоид бета пептид (Илжиг) гол анхаарлаа хандуулдаг. Гэсэн хэдий ч нас нь МЭ-ийн хамгийн том эрсдэлт хүчин зүйл гэдгийг харгалзан зөвхөн амилоид метаболизм биш харин насжилттай холбоотой эмгэг судлалын олон эсийн өсгөвөрлөх загвар дахь үр нөлөөн дээр суурилсан эмийн нээлтийн өөр схемийг судлав. Энэхүү аргыг ашиглан бид ердийн мэрэгч амьтдын ой санамжийг хөнгөвчлөх, синаптик уураг алдах, трансгеник МЭ хулганы загварт танин мэдэхүйн бууралтаас урьдчилан сэргийлэх онцгой хүчтэй, амаар идэвхитэй, нейротрофик молекулыг тогтоосон.

Куркумины дериватив J-147

 

J 147 ба МЭ: Хулгана дээрх туршилтын уламжлал

ОРШИЛ: Олон жилийн турш судалгаа хийсэн ч Альцгеймерийн өвчнийг (AD) үхэлд хүргэх насжилттай холбоотой мэдрэлийн өөрчлөлтийг эмчлэх эм байдаггүй. МЭ-ийн мэрэгч амьтдын эмчилгээнд хамрагдах боломжтой эмчилгээний скрининг нь ерөнхийдөө эмгэг илрэхээс өмнө нэгдлүүдийг туршиж, улмаар өвчинд өөрчлөлт оруулахаас илүүтэй өвчнөөс урьдчилан сэргийлэх загварчлалд тулгуурладаг. Цаашилбал, скрининг хийх энэхүү хандлага нь МЭ-ийн өвчтөнүүдийн эмнэлзүйн танилцуулгыг тусгахгүй бөгөөд энэ нь амьтны загварт ашигтай гэж тодорхойлогдсон нэгдлүүдийг эмнэлзүйн туршилтанд өвчин өөрчлөгч нэгдлүүдэд хөрвүүлж чадаагүйг тайлбарлаж болох юм. Эмнэлзүйн өмнөх эмийг МЭ-ийн илрүүлэг шинжилгээнд илүү сайн хамруулах шаардлагатай байгаа нь ойлгомжтой.

Арга зүй: Эмнэлзүйн байдлыг илүү нарийвчлалтай тусгахын тулд эмгэг судлал аль хэдийн хөгжсөн үед МЭ хулганыг өвчний үе шатанд эмчлэх өөр хувилбарын аргыг ашигласан. Хөгшин (20 сартай) трансгеник МЭ хулгана (APP / swePS1DeltaE9) нь J147 хэмээх онцгой хүчтэй, амаар идэвхжсэн, ой тогтоолтыг сайжруулж, нейротрофик молекулаар тэжээгддэг байв. Танин мэдэхүйн зан үйлийн шинжилгээ, гистологи, ELISA ба Western blotting ашиглан J147-ийн санах ой, амилоид бодисын солилцоо, мэдрэлийн хамгаалалтын замд үзүүлэх нөлөөг туршиж үзсэн. J147-ийг C57Bl / 6J хулгана дахь скополаминаас үүдэлтэй ой санамжийн бууралтын загварт судалж, донепезилтэй харьцуулсан болно. J147-ийн фармакологи ба аюулгүй байдлын талаархи дэлгэрэнгүй мэдээллийг оруулсан болно.

Үр дүн: Энд танилцуулсан өгөгдлүүд нь J147 нь өвчний сүүл үе шатанд хэрэглэх үед танин мэдэхүйн хомсдолыг арилгах чадвартай болохыг харуулж байна. МЭ насны хулгануудын ой санамжийг сайжруулах J147 нь нейротрофик хүчин зүйл болох NGF (мэдрэлийн өсөлтийн хүчин зүйл) ба BDNF (тархины гаралтай нейротрофик хүчин зүйл), мөн сурах, санах ойд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг BDNF-тэй хариу үйлдэл үзүүлдэг уурагуудтай холбогддог. Скополамины загвар дахь J147 ба donepezil-ийн харьцуулалт нь хо bothр нэгдэл нь богино хугацааны ой санамжийг аврахтай харьцуулж болох боловч J147 нь орон зайн санах ойг аврахдаа илүү давуу байсан бөгөөд контекст ба зөгнөлт ой тогтоолтонд хоёулаа хамгийн сайн ажилласан болохыг харуулж байна.

 

МЭ-ийн J-147-ийн дүгнэлт

J147 нь сэтгэл хөдлөм шинэ нэгдэл бөгөөд маш хүчтэй, амьтан судлахад аюулгүй, амаар идэвхитэй байдаг. J147 нь нэн даруй өгөх чадвартай тул МЭ-ийн эмчилгээнд хамрагдах боломжтой танин мэдэхүйн ашиг тусшинж тэмдэг илэрдэг амьтдын өвчний явцыг зогсоох, магадгүй буцааж өгөх боломжтой байдаг.

 

J-147 Хөгшрөлтийн асуудлыг эмчилнэ

J-147 ба Хөгшрөлтийн эсрэг: Ерөнхий мэдээлэл 

J147-оор эмчилсэн хулганууд ой тогтоолт, танин мэдэхүй сайжирсан, тархины судсууд болон бусад физиологийн шинж чанарууд сайжирсан байв.

Салк дахь Профессор Дэвид Шубертийн Үүрэн эсийн нейробиологийн лабораторийн гишүүн Антонио Куррайс: "Эхэндээ энэ эмийг Альцгеймерын 99% -тай төстэй амьтны шинэ загвараар туршихад түлхэц болсон юм." “Бид ийм зүйл болно гэж урьдчилан таамаглаагүй Хөгшрөлтийн эсрэг J147 нь олон тооны физиологийн параметрүүдийг үндэслэн хөгшин хулгануудыг залуу харагдуулж байсан. ” "Сүүлийн 20 жилийн хугацаанд боловсруулсан ихэнх эмүүд тархины амилоид товрууны ордууд руу чиглэсэн байдаг (өвчний шинж тэмдэг болдог), аль нь ч эмнэлэгт үр дүнтэй болох нь батлагдсангүй" гэж Шуберт хэлэв.

Хэдэн жилийн өмнө Шуберт болон түүний хамтрагчид өвчний эмчилгээнд шинэ өнцгөөс хандаж эхэлсэн. Зорилтот амилоидоос илүүтэйгээр лаборатори өвчний өндөр эрсдэлт хүчин зүйл болох хөгшрөлтийг тэг гэж шийдсэн. Хөгшрөлттэй холбоотой тархины хордлогын эсрэг эсэд суурилсан дэлгэцийг ашиглан J147-ийг нэгтгэсэн.

Өмнө нь J147 нь хамгийн түгээмэл хэрэглэгддэг хулганы загвар болох Альцгеймерын удамшлын хэлбэрийн хувилбар бүхий хулгана дахь санах ойн алдагдал, Альцгеймерийн эмгэгээс урьдчилан сэргийлж, тэр ч байтугай буцааж өгдөг болохыг багийнхан тогтоожээ. Гэсэн хэдий ч өвчний энэ хэлбэр нь Альцгеймерийн тохиолдлын зөвхөн 1% -ийг эзэлдэг. Бусдын хувьд хөгшрөлт нь эрсдлийн үндсэн хүчин зүйл болдог гэж Шуберт хэлэв. Тус баг нь мансууруулах бодисонд нэр дэвшигчийн хурдан хөгширдөг хулганы үүлдэрт үзүүлэх нөлөөг судалж, хөгшрөлтөөс үүдэлтэй хүний ​​эмгэгтэй илүү төстэй дементиа хувилбарыг мэдрэхийг хүсчээ.

Куркумины дериватив J-147

J-147 ба Хөгшрөлтийн эсрэг: Хулгана дээрх туршилтаар үүсмэл дүн шинжилгээ хийх

Судлаачид энэхүү хамгийн сүүлийн бүтээлдээ тархины бүх генийн илэрхийлэл, мөн хурдан хөгширч буй гурван бүлгийн хулганы тархи, цусан дахь метаболизмтай холбоотой 500 гаруй жижиг молекулыг хэмжих цогц шинжилгээг ашигласан болно. Гурван бүлэгт хурдацтай хөгшрөхөд нэг багц нь хөгшин, нэг багц нь хөгшин боловч хөгшрөхдөө J147-г тэжээж байв.

J147 хүлээн авсан хуучин хулгана нь ой тогтоолт болон танин мэдэхүйн бусад тест дээр илүү сайн ажиллаж, илүү хүчтэй хөдөлгүүрийн хөдөлгөөнийг харуулсан. J147-оор эмчилсэн хулгануудын тархинд Альцгеймерийн эмгэгийн шинж тэмдэг цөөн байсан. Чухал зүйл бол гурван бүлэг хулганы талаар маш их мэдээлэл цуглуулсан тул J147 тэжээгдсэн хуучин хулганы генийн экспресс ба бодисын солилцооны олон асуудал нь залуу амьтдынхтай маш төстэй байгааг харуулах боломжтой байв. Үүнд эрчим хүчний солилцоог нэмэгдүүлэх, тархины үрэвслийг бууруулах, тархинд исэлдсэн өөх тосны хүчлийг бууруулах маркерууд багтсан болно.

Өөр нэг онцлох үр нөлөө бол J147 нь хөгшин хулганы тархинд бичил сувагнаас цус гарахаас сэргийлсэн явдал байв. "Гэмтсэн судаснууд нь ерөнхийдөө хөгшрөлтийн нийтлэг шинж чанар бөгөөд Альцгеймерийн үед энэ нь улам бүр дорддог" гэж Куррайс хэлэв.

 

Хөгшрөлтийн асуудалд зориулсан J-147-ийн талаархи дүгнэлт

J147 нэртэй хулганууд нь эрчим хүчний солилцоог нэмэгдүүлж, тархины үрэвслийг бууруулдаг болохыг судлаачид тогтоосон бөгөөд J147 хэмээх Альцгеймерийн өвчинтэй тэмцэх зорилготой туршилтын эмэнд нэр дэвшигч нь гэнэтийн зүйл ихтэй болохыг тогтоожээ. хөгшрөлтийн эсрэг үр нөлөө амьтанд.

Салкийн хүрээлэнгийн баг хар тамхинд нэр дэвшигч нь ихэвчлэн Альцгеймерийн судалгаанд ашиглагддаггүй хөгшрөлтийн хулганын загвар дээр сайн ажилладаг болохыг харуулсан. Эдгээр хулгануудыг J147-оор эмчилснээр ой тогтоолт, танин мэдэх чадвар сайжирсан, тархины судаснууд эрүүл, бусад физиологийн шинж чанарууд сайжирсан байв.

 

J-147 сэтгэл гутралын эмгэгийг эмчлэх

J-147 ба MDD: Арын дэвсгэр

Гэнэтийн ослын эмгэг (MDD) нь моноамин нейротрансмиттерийн дутагдал, ялангуяа 5-HT (5-гидрокситриптамин, серотонин) ба түүний рецепторуудын гажигтай холбоотой сэтгэцийн хүнд хэлбэрийн эмгэг юм. Бидний өмнөх судалгаагаар роман бүхий цочмог эмчилгээ хийхийг санал болгосон куркумины дериватив J147 хулганы гиппокампус дахь тархины гаралтай нейротрофик хүчин зүйл (BDNF) түвшинг нэмэгдүүлэх замаар антидепрессанттай төстэй үр нөлөөг үзүүлэв. Энэхүү судалгаа нь бидний өмнөх олдворуудыг өргөжүүлж, эрэгтэй ICR хулганад 147 хоногийн турш J3-ийн цочмог цочмог эмчилгээний антидепрессанттай ижил төстэй үр нөлөөг судалж, түүний 5-HT1A ба 5-HT1B рецепторууд болон доод талын cAMP-BDNF дохиололтой хамааралтай болохыг судлав.

Куркумины дериватив J-147

J-147 ба MDD: Хулгана дээрх туршилтын аргаар үүсгэлтийн шинжилгээ

Арга зүй: J147-ийг 1, 3, 9 мг / кг тунгаар (амаар дамжуулж) 3 хоногийн турш хийж, албадан сэлэлт ба сүүлний түдгэлзүүлэх (FST ба TST) хөдөлгөөнгүй болох хугацааг тэмдэглэв. Радиолиганд холбох шинжилгээг ашиглан J147-ийн 5-HT1A ба 5-HT1B рецептортой ойролцоо байгааг тогтоов. Түүнээс гадна 5-HT1A эсвэл 5-HT1B агонист буюу түүний антагонистыг ашиглан J5-ийн антидепрессанттай төстэй нөлөөнд 147-HT рецепторын аль дэд төрлийг оролцуулдаг болохыг тогтоов. Үйлдлийн механизмыг тодорхойлохын тулд cAMP, PKA, pCREB, BDNF зэрэг доод дохиоллын молекулуудыг хэмжсэн.

үр дүн: Үр дүнгээс харахад J147-ийн цочмог цочмог эмчилгээ нь FST ба TST-ийн хөдөлгөөний хугацааг тунгаас хамааралтай байдлаар эрс багасгасан болохыг харуулсан. J147 нь хулгануудын кортикал эдээс бэлтгэсэн 5-HT1A рецепторт in vitro өндөр хамааралтай байсан ба 5-HT1B рецепторт бага хүчтэй байв. J147-ийн эдгээр үр нөлөөг 5-HT1A антагонист NAD-299-тай урьдчилан боловсруулж хааж, 5-HT1A агонист 8-OH-DPAT-аар сайжруулсан. Гэсэн хэдий ч 5-HT1B рецепторын антагонист NAS-181 нь J147-ийн сэтгэл гутралтай төстэй зан үйлийн нөлөөг мэдэгдэхүйц өөрчилсөнгүй. Үүнээс гадна NAD-299-тай урьдчилан эмчилгээ хийснээр гипокампус дахь cAMP, PKA, pCREB, BDNF-ийн илэрхийлэл дэх J147-ийн өсөн нэмэгдэж буй өсөлтийг хааж байсан бол 8-OH-DPAT нь J147-ийн эдгээр уургийн экспресст үзүүлэх нөлөөллийг сайжруулсан байна.

 

Сэтгэцийн хямралын томоохон эмгэг (MDD) -ийн талаар J-147-ийн дүгнэлт

Үр дүнгээс харахад J147 нь 3 хоногийн эмчилгээний хугацаанд мансууруулах бодис тэсвэрлэх чадваргүй антидепрессант шиг хурдан нөлөө үзүүлдэг болохыг харуулж байна. Эдгээр нөлөөллийг 5-HT1A хамааралтай cAMP / PKA / pCREB / BDNF дохиололоор зохицуулж болно.

 

J-147-ийн талаархи нэмэлт судалгаа

※ T-006: Энэ сайжруулсан хувилбарыг хэрхэн J-147 хувилбараар хийх вэ

※ J147 бол куркуминаас гаралтай байгалийн гаралтай фенил гидразид юм.

※ J147 нь хагас задралын хугацааг тархинд 2.5 цаг, плазмд 1.5 цаг, хүний ​​микросомд 4.5 минут, хулганы микромд <4мин байна.

※ J147-ийн архаг амны хөндийн эмчилгээ нь sciatic мэдрэлийг чихрийн шижингийн өдөөгдсөн том миелин эслэгийн дамжуулалтын хурдыг удаашруулахаас хамгаалж, J147-ийн нэг тунг хурдан, түр зуурын урвуугаар тогтоосон мэдрэгчтэй аллодиниягаар сольсон.

※ J147 эмчилгээ нь BACE-ийг доош зохицуулж, улмаар APP-ийг нэмэгдүүлдэг (APP-ийн зохисгүй хэсэг нь эцэст нь Aβ үүсгэдэг).

※ ATP синтазын (ATP1A) митохондрийн α-F5 дэд нэгдэл нь хөгшрөлтийн хүрээнд урьд өмнө судалж үзсэн уураг болох J147-ийн өндөр хамааралтай молекулын бай болох ... ATP5a-аас тун хамааралтай дарангуйлалтай байдаг.

※ J147 нь ацилкарнитины түвшинг сэргээсэн нь митохондрийн динамикт эерэг нөлөө үзүүлдэг болохыг харуулж байна.

N NMDA рецепторт, T-006 хэт их Са2 + урсгалыг дарангуйлдаг.

※ T-006 нь энэ системд MAPK / ERK замыг дарангуйлах, PI3-K / Akt замыг сэргээх замаар хамгаалалтын үүрэг гүйцэтгэдэг.

※ 3j зэрэг бусад деривативууд (дициановинилаар орлуулсан J147 аналог) нь β-амилоид пептидүүдийн олигомеризаци ба фибрилляцийг саатуулж, мэдрэлийн эсүүдийг id-амилоидоор өдөөгдсөн цитотоксикоос хамгаалдаг.

 

J-147 нунтагыг хаанаас худалдаж авах вэ?

Энэхүү ноотропийн хууль ёсны байдал нь маргаантай хэвээр байгаа боловч хууль ёсны бүтээгдэхүүн олж авахад тань саад болохгүй. Эцсийн эцэст J-147 Alzheimer-ийн клиник туршилтууд хийгдэж байна. J-147 үнийг янз бүрийн борлуулагчдын хооронд харьцуулах давуу эрх олж авснаар та онлайн дэлгүүрээс нунтаг худалдан авах боломжтой. Гэсэн хэдий ч та бие даасан лабораторийн шинжилгээгээр хүчин төгөлдөр ханган нийлүүлэгчдээс дэлгүүр хэсэхээ мартуузай.

Хэрэв та хүсвэл, J-147 зарна, манай дэлгүүрт орно уу. Бид чанарын хяналтан дор олон тооны ноотропик бодис нийлүүлдэг. Та сэтгэлзүйн зорилгоосоо хамааран бөөнөөр нь худалдаж авах эсвэл нэг удаагийн худалдан авалт хийх боломжтой. Та их хэмжээгээр худалдаж авахад л J-147 үнэ ээлтэй болохыг анхаарна уу.

 

лавлагаа

[1] Өмнө нь М, бусад. Нейротрофик нэгдэл J147 нь Альцгеймер өвчтэй хөгшин хулгануудын танин мэдэхүйн чадварыг бууруулдаг. Alzheimers Res Ther. 2013 оны 14-р сарын 5; 3 (25): XNUMX.

[2] Чен Q, нар. Танин мэдэхүйн чадварыг сайжруулах, Альцгеймерын өвчинд нэрвэгдсэн шинэ мэдрэлийн эм. PLoS One. 2011; 6 (12): e27865.

[3] Currais A, Goldberg J, Farrokhi C, Chang M, Prior M, Dargusch R, Daugherty D, Armando A, Quehenberger O, Maher P, Schubert D: Хөгшрөлт ба солиорлын хоорондох уялдаа холбоог ойлгоход чиглэсэн цогц мелиомик хандлага. Хөгшрөлт (Albany NY). 2015 оны 7-р сар; 11 (937): 55-10.18632. doi: 100838 / хөгшрөлт.26564964. [PubMed: XNUMX]

[4] Daugherty DJ, Marquez A, Calcutt NA, Schubert D: Чихрийн шижингийн мэдрэлийн эмгэгийг эмчлэх шинэ куркумины дериватив. Мэдрэлийн эмчилгээ. 2018 оны 129-р сар; 26: 35-10.1016. doi: 2017.11.007 / j.neuropharm.2017. Epub 6 оны 29122628-р сарын XNUMX. [PubMed: XNUMX]

[5] J. Goldberg, A. Currais, M. Prior, W. Fischer, C. Chiruta, E. Ratliff, D. Daugherty, R. Dargusch, K. Finley, PB Esparza-Molto, JM Cuezva, P. Maher, M. Петрашек, Д.Шуберт

[6] Соломон Б (2008 оны 15-р сар). “Алтангеймерын өвчнийг эмчлэх шинэ эмчилгээний хэрэгсэл болох судалтай бактериофаг”. Альцгеймер өвчний тухай сэтгүүл. 2 (193): 8–18953108. PMID XNUMX.

[7] Ван М, нар. Альцгеймерын өвчнийг дүрслэн харуулах шинэ боломжит PET бодис болох [11C] J147-ийн анхны синтез. Bioorg Med Chem Lett. 2013 оны 15-р сарын 23; 2 (524): 7-XNUMX.

[8] Өмнө нь М, бусад. Альцгеймерын өвчний эмийг илрүүлэх өөр хувилбар болох нейрогенийн чадавхийг сонгох. Альцгеймер Демент. 2016 оны 12-р сар; 6 (678): 86-XNUMX.

 

1 Таалагдах
6441 Үзэлт

Та бас дуртай байж болно

Тайлбарууд нь хаалттай байна.